2025年11月17日，郭锡汉等人在国际衰老领域知名期刊Aging Cell发表题为Unveiling Aging and Alzheimer’s Disease-Associated Dynamics of LINE1 DNA Content and Protein Expression in Mouse Brains的论文。该团队以APP/PS1小鼠模型（AD小鼠）及野生型C57BL/6小鼠（WT小鼠）为研究对象，建立了3月至24月龄（覆盖小鼠完整生命周期关键阶段）的小鼠队列，系统检测了海马、前额叶皮质、小脑和剩余脑组织中LINE1 DNA拷贝数与蛋白表达（ORF1p和ORF2p水平）的动态变化及其与AD经典病理特征——β淀粉样蛋白（Amyloid-β，Aβ）的关联，取得了以下三点重要发现。

阐明LINE1活性在WT和AD小鼠脑内呈“U型”动态轨迹。研究发现，无论WT还是APP/PS1小鼠，各脑区的LINE1拷贝量与表达均呈现“先降后升”的U型曲线分布。该U型分布在大脑中特异性存在，而在脑外组织（如骨髓）中并不存在，提示LINE1活性的U型变化轨迹可能是哺乳动物大脑生理性衰老和病理性衰老过程中的一个高度保守现象。

发现LINE1活性在AD病理条件下的特殊变化模式。对比同月龄的WT与APP/PS1小鼠，研究发现APP/PS1小鼠的LINE1存在显著异常：所有月龄段，APP/PS1小鼠各脑区LINE1 DNA拷贝数均显著低于WT小鼠，各脑区差异较小；但是，APP/PS1小鼠脑内ORF1p和ORF2p水平均高于同龄WT小鼠，提示AD病理下的ORF1p和ORF2p的逆转录活性可能受到抑制。有趣的是，APP/PS1小鼠脑内LINE1的异常产生时间（3月龄）明显早于Aβ沉积出现的时间（6月龄），提示LINE1的异常可能是AD发生过程中非常早期、并持续于整个病理进程中的关键事件。

揭示LINE1活性动态变化背后的性别差异。该研究进一步分析了性别对LINE1的影响，发现LINE1拷贝量与蛋白表达均存在性别差异，且该差异随年龄动态变化。更为重要的是，在WT和APP/PS1小鼠中，雄性脑内LINE1拷贝量及表达与总Aβ浓度呈强烈正相关，而雌性中二者呈负相关或无关联。该发现提示LINE1活性可能受到两性之间性染色体和/或性激素差异的影响，进而介导Aβ病理表型的性别差异。

图注：本研究的整体设计思路（左图）和主要发现（右图）

综上所述，该团队将LINE1研究从之前的静态描绘推进为更深层次的动态刻画，对比分析了生理性衰老和AD病理性衰老过程中小鼠脑内LINE1拷贝量与表达的时空特征及性别差异，揭示了LINE1活性在年龄、病理、脑区和性别四个维度下的动态变化轨迹。虽然该研究揭示的是多维度的关联性规律，而非因果机制，但是这些发现为进一步探究LINE1在衰老和AD发生发展中的作用机制及其与Aβ的相互作用奠定了基础框架。

云南师范大学生命科学学院已毕业硕士研究生姜敏艳（现为湖北大学在读博士生）为文章的第一作者，云南师范大学生命科学学院郭锡汉副教授为论文的通讯作者。该研究得到国家自然科学基金、云南省基础研究计划、云南省“兴滇英才支持计划”青年人才配套项目的支持。特别感谢中国科学院昆明动物研究所盛能印研究员提供的理论指导。

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）作为全球最常见的痴呆病因，其确切的初始病理损害机制仍然缺乏清晰的认识。面对这一困境，亟需寻找新的突破口。生命科学学院郭锡汉等长期聚焦基因组不稳定事件在AD中的病理性作用，并于2021年提出驱动AD发生发展的“基因组衰老论”（Ageing Res Rev, 2021）。2024年，课题组前期的一项研究已经发现端粒DNA缩短和染色体微核化两类基因组不稳定事件在APP/PS1小鼠中的多维度变化及主控因素（Aging Cell, 2024）。

转座子是基因组中可移动的DNA元件（又被称为“跳跃基因”），在人类基因组中占据了近一半的序列，被视为基因组中的“寄生者”。LINE1是人类基因组中唯一具有自主转座能力的逆转录转座子，约占人类基因组的17%。LINE1通过“复制-粘贴”机制，将自身DNA转录为RNA，后者经过LINE1自身编码蛋白ORF1p和ORF2p介导的逆转录后，形成互补DNA（cDNA）再插入到基因组的新位点。由于LINE1逆转座过程会导致DNA双链断裂、染色体重排等基因组不稳定事件，哺乳动物已经演化出大量机制来沉默LINE1。

图注：人类和小鼠LINE1的结构及其在基因组中的分布特征（左图），

LINE1进行逆转录转座的简要过程（右图）

全文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.70296